1. 居品先容

Cisplatin，笔名顺铂、cis-Diaminodichloroplatinum、CDDP。Cisplatin（CDDP）是一种具有抗肿瘤活性的化疗药物，是典型的DNA交联剂，简略通过在癌细胞中酿成DNA加合物，遏制DNA合成并引起DNA损害，从而导致细胞耗损。除此除外，Cisplatin还可激活铁耗损（ferroptosis）并一样自噬（autophagy）。在动物践诺中，Cisplatin常被用于构建慢性肾损害和急性肾穷乏模子。

Cisplatin分子结构式

2. 配景先容

DNA是多数化疗药物的中枢作用靶点之一，尤其在增殖活跃的肿瘤细胞中更为关键。DNA损害可通过酿成加合物或杂乱会构，阻断复制与转录历程，并激活细胞周期淹没及才略性细胞耗损信号通路，从而遏制肿瘤孕育。频年来究诘进一步标明，除了经典的DNA损害反馈外，铁耗损与自噬等非凋一火性细胞耗损表情也参与肿瘤细胞运说念调控。铁耗损是一种铁依赖性脂质过氧化运转的调控性细胞耗损，其特征包括谷胱甘肽（GSH）耗竭及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活等历程。同期，自噬算作细胞应激反馈的进攻机制，在看护细胞稳态和调控细胞存活/耗损均衡中阐扬关键作用。这些新式细胞耗损通路的发现，为以DNA损害为基础的肿瘤调养靶点究诘提供了更稠密的视角[1]。

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细胞铁耗损的机制[1]

Cisplatin是临床平淡应用的铂类抗肿瘤药物之一，其经典作用机制主要通过插足细胞后与DNA中的鸟嘌呤碱基联接，酿成DNA-铂加合物及链内/链间杂乱会构，从而烦躁DNA复制与转录历程，最终触发细胞周期淹没并一样细胞凋一火。这一DNA损害反馈是其抗肿瘤活性的中枢基础。除经典DNA损害通路外，频年来究诘发现Cisplatin还可通过多种非凋一火路线阐扬作用，举例一样铁耗损算计脂质过氧化以及调控自噬历程，从而进一步增强其细胞毒性效应[2]。

图 Cisplatin-induced ototoxicity中的自噬[2]

3. 应用文件精选

3.1.

究诘概览：

该究诘围绕cisplatin一样的急性肾损害（AKI）偏激细胞耗损机制伸开，讨论了四面体DNA纳米结构（tetrahedral DNA nanostructures，TDNs）在肾保护中的作用及机制。究诘通过构建小鼠cisplatin一样急性肾损害（AKI）模子，并在体表里系统评估了肾小管细胞损害机制。究诘发现，TDNs简略减少脂质活性氧（ROS）的生成，开云app收复谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的下调，从而遏制由RSL3一样的铁耗损。此外，究诘讲授了TDNs通过逆转GPX4的下调遏制cisplatin一样的铁耗损，并通过减少多（ADP-核糖）团聚酶（PARP）的切割，消弱cisplatin一样的凋一火[3]。

图 TDN遏制顺铂一样的细胞凋一火[3]

3.2.

究诘概览：

本究诘讨论了cisplatin诱发急性肾损害中BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒自噬一样铁凋一火消弱的机制。究诘通过体内和体外践诺模子讲授，cisplatin贬责可权贵一样肾小管上皮细胞损害，深入为ROS无数蕴蓄、脂质过氧化增强、铁稳态巨大以及GPX4抒发下调，从而触发铁耗损历程。同期，究诘发现cisplatin还会引起线粒体功能穷苦，而激活mitophagy简略遴选性淹没受损线粒体，减少ROS生成并缓解氧化应激。本究诘推崇了一种新机制，即BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒体自噬通过ROS/HO1/GPX4轴保护顺铂一样的肾小管上皮细胞铁耗损[4]。

图 Cisplatin一样的ROS、脂质过氧化和RTEC铁耗损在Bnip3敲除的肾脏中加多[4]

3.3.

该究诘揭示了胰腺导管腺癌对基因毒性调养产生耐药的一个关键分子机制，即ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA损害开采中的中枢调控作用。作家发现，在DNA损害打法历程中，ATM激酶通过调控TGS1活性促进BRCA1功能看护，从而增强同源重组开采才略，使肿瘤细胞对放疗及化疗等基因毒性调养具有更强的耐受性。遏制TGS1或烦躁该信号轴可权贵削弱BRCA1介导的DNA开采才略，导致DNA损害蕴蓄，进而收复肿瘤细胞对基因毒性调养的明锐性。该究诘冷酷，通过靶向ATM-TGS1-BRCA1轴约束肿瘤细胞的DNA开采上风，是克服胰腺癌调养耐药、增强放化疗疗效的潜在新计策[5]。

在该究诘中，cisplatin被用作基因毒性调养（genotoxic therapy）的代表性DNA损害一样剂。作家哄骗cisplatin在体表里模子中东说念主为制造DNA双链损害，以评估ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA损害开采和调养耐药中的作用。通过比拟在该信号轴被遏制或烦躁前后，肿瘤细胞对cisplatin贬责的反馈各别，讲授该通路增强了同源重组开采才略，从而导致对cisplatin的耐受。因此，cisplatin在文中主要算作功能性践诺用具药物，用于考证该分子轴何如介导胰腺癌对DNA损害类调养的耐药机制。

4. 参考文件

[1] Lin X， Ping J， Wen Y， et al. The Mechanism of Ferroptosis and Applications in Tumor Treatment. Front Pharmacol. 2020 Jul 22;11:1061. doi: 10.3389/fphar.2020.01061. PMID: 32774303; PMCID: PMC7388725.

[2] Dai D， Chen C， Lu C， et al. Apoptosis， autophagy， ferroptosis， and pyroptosis in cisplatin-induced ototoxicity and protective agents. Front Pharmacol. 2024 Sep 24;15:1430469. doi: 10.3389/fphar.2024.1430469. PMID: 39380912; PMCID: PMC11459463.

[3] Li J， Wei L， Zhang Y， et al. Tetrahedral DNA Nanostructures Inhibit Ferroptosis and Apoptosis in Cisplatin-induced Renal Injury. ACS Appl Bio Mater. 2021 Jun 21;4(6):5026-5032. doi: 10.1021/acsabm.1c00294. Epub 2021 May 25. PMID: 35007051.

[4] Lin Q， Li S， Jin H， et al. Mitophagy alleviates cisplatin-induced renal tubular epithelial cell ferroptosis through ROS/HO-1/GPX4 axis. Int J Biol Sci. 2023 Feb 13;19(4):1192-1210. doi: 10.7150/ijbs.80775. PMID: 36923942; PMCID: PMC10008689.

[5] Li C， Zhao X， Li X， Wang C， Huo Z， Xu X， Kang W， Nowsheen S， Aziz K， Sun G开云， Liu Z， Lou Z， Deng M. Targeting the ATM-TGS1-BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma. Cancer Res. 2026 Feb 2;86(3):730-745. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-1435. PMID: 41183146.

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